流动化学整体解决方案-欧世盛工艺优化服务

采用连续微反应加氢技术进行非均相催化加氢脱保护，可以利用其较高的气液传质效率和平推流特性实现高选择性脱保护，并显著缩短反应时间。

O-苄基是药物合成过程中的常用保护基，可用于保护酚、醇和羧酸类有机化合物。在有关药物化学的文献资料中，O-苄基的脱除占所有脱保护反应的1.4％。

连续流微反应器凭借其高传质和传热效率以及显著较短的反应时间被广泛用于脱保护反应条件的快速筛选和优化以及氢解产物的高通量合成。

案例1

利用H-Cube反应器仔细研究了反应温度、底物流量和浓度对Boc-O-Bn-L-酪氨酸氢解的影响，发现增加底物的流量与浓度可加速催化剂失活，且温度的上升对维持催化剂活性有显著影响。在60℃的反应条件下，经过连续7次加氢脱保护，底物的转化率仍接近100%（图1）。

图1 N-Boc-O-苄基-酪氨酸的连续氢解

案例2

在连续流加氢微反应器中以Pd/C为催化剂，MeOH-EtOAc为混合溶剂，并通过高压柱塞泵将1 mg/ml的（3R,4R,6S）-3,4,5-三（苄氧基）-2-[（苄氧基）甲基]-6-甲氧基氧烷溶液以1 ml/min的流量送入系统进行苄基醚脱保护处理，产物甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的收率高达95%（图2）。

图2 甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的连续合成

案例3

在H-Cube反应器中填充10% Pd/C，对含有酰胺键、碳碳双键的DHPM苄基酯1a~1d进行苄酯脱保护以获得相应的DHPM酸（表1），为后续3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物（可用于制备抗高血压药和钙拮抗剂）的高通量合成奠定了基础（图3）。

表1 连续流条件下四种DHPM苄基酯的氢解

图3 DHPM苄基酯的连续氢解

案例4

使用H-Cube反应器对四氢萘酰胺衍生物（表2 a~d）和二氢茚酰胺衍生物（表3 e~g）进行苄基醚脱保护（图4~图5）。当氢气压力为0.1 MPa、反应温度为45℃时，前者的收率可达86％以上，后者在2 MPa的氢气压力下也可获得86%以上的高收率。

表2 双环羟基酰胺的合成

图4 四氢萘酰胺类衍生物的连续氢解

图5 二氢茚酰胺类衍生物的连续氢解

连续微反应加氢技术在脱保护反应中的优势明显。H-Flow微反应加氢平台基于清华大学微反应加氢专利技术，具有过程安全性高、反应时间短和催化剂成本低等特点，经过不断的迭代升级，已经实现了加氢反应全流程自动控制、在线实时检测、样品自动采集等自动化控制及时、准确地监测反应信息。通过反应进程的监控，利用收集到的数据进行连续反馈与调控，实现反应过程的不断优化，这将显著提高工艺开发的整体效率。

H-Flow微反应加氢平台不仅实现了在实验室内高效进行加氢工艺开发及催化剂快速筛选，其高通量版已经实现在通风橱内进行加氢公斤级产品的定制生产。